EB病毒相关噬血细胞综合征

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患儿,男,2岁1个月,因“咳嗽9天伴发热4天”入院。患儿入院前9天因咳嗽查血常规,结果大致正常,予阿奇霉素静滴后好转,入院前4天高热,予头孢类抗生素静点后无效,查血常规示白细胞(WBC)为4.2×109/L,血红蛋白(Hb)为111 g/L,血小板(PLT)为61×109/L,中性粒细胞(N)为52.9%,C-反应蛋白(CRP)为50 mg/L,收入院。患儿既往体健,否认家族相同病史。

   入院查体可触及颈部肿大淋巴结,咽充血,双侧扁桃体Ⅱ度大,腹软,肝肋下4 cm,脾肋下1.5 cm,神经系统查体未见异常。入院血常规示:WBC1.6×109/L,N 4%,Hb 85 g/L,PLT 30×109/L。骨髓提示增生活跃,可见异淋及分类不明细胞,偶见吞噬细胞,未见幼稚细胞。血生化检查甘油三酯升高达4.93 mmol/L,凝血像中纤维蛋白原降低至1.3 g/L。脑脊液常规检查可见WBC 240×109,以单个核细胞为主,脑脊液生化未见异常。NK细胞降至3%,铁蛋白>1500 ng/ml,白细胞介素-2正常,头颅CT未见异常。影像学检查提示肝脾大,密度减低,未提示占位性病变。自身抗体阴性,无家族史。符合噬血细胞综合征(HLH)诊断。查EB病毒-IgM阳性,EB病毒-EA-IgG及NA-IgG可疑,CA-IgG滴度1∶320阴性,考虑EB病毒相关HLH。

   按HLH-2004方案化疗及鞘注,化疗后第1天体温正常,化疗后第三周脑脊液正常,现已化疗15周,复查胸片示右侧胸腔积液较前吸收,肝脾较前缩小,无肿大淋巴结。

  

  病例讨论

   杨双(主治医师):结合病史、化验结果及EB病毒IgM阳性,诊断EB病毒相关HLH,但需与家族性HLH(FHL)鉴别。后者为常染色体隐性遗传,临床易累及中枢神经系统,预后极差。本患儿年龄较小,脑脊液检测异常,FHL的诊断不能排除,但在无法做基因检测的情况下,二者鉴别诊断很困难。另外,还需与恶性组织细胞增生症进行鉴别。在治疗中,一方面需采用化疗控制HLH过度的炎症反应,但另一方面,化疗对机体免疫的抑制又可激活EB病毒的复制,甚至促进其向肿瘤转化,这是EB病毒-HLH治疗中的难题,因此对于EB病毒相关HLH,在疾病得到控制后应尽早结束化疗,必要时采用造血干细胞移植。

   谢正德(病毒室主任):EB病毒是引起HLH的重要病因。EB病毒-HLH的确诊需要两个条件,一是符合HLH的诊断标准,二是需要有EB病毒活动性感染的证据。从血清学抗体分析,抗EB病毒-CA-IgM抗体阳性,EB病毒-CA-IgG的亲和力低提示急性期感染,抗EB病毒-EA-IgG/IgA阳性提示EB病毒再激活。另外EB病毒-HLH患者血清中EB病毒-DNA拷贝数显著高于EB病毒相关性传染性单核细胞增多症和慢性活动性EB病毒感染患者。

   张永红(主任医师):EB病毒相关HLH是EB病毒感染诱发组织细胞异常增生并大量吞噬血细胞而引起的一系列临床综合征。小儿EB病毒相关HLH进展急剧,预后多不良。目前本病尚缺乏确切有效的治疗方案,主要是针对EB病毒和免疫紊乱而采用综合性治疗。①联合化疗:本综合征急性期可迅速产生大量细胞因子而致病情迅速进展,应用地塞米松和VP16可抑制细胞因子的产生,减少急性期死亡率。对于有中枢神经系统受累者,地塞米松因其能很好地透过血脑屏障,可有效缓解病情进展,此外,联合鞘内注射甲氨蝶呤及头颅照射治疗,均可取得良好效果。②抗病毒治疗:可以应用有效的抗病毒药物如更昔洛韦、阿昔洛韦,此外,VP16亦能通过抑制EB病毒核心抗原决定簇的合成而起到抗EB病毒作用。③支持疗法:全血细胞减少常致严重感染、出血,因此应予积极对症措施,此外尚应保持水电平衡并供给足够热量。④免疫调节治疗:针对患儿细胞免疫功能异常,应用大剂量静脉丙种球蛋白调节机体免疫。需要强调的是,对于耐化疗的病例,建议应尽早采取造血干细胞移植。