新生物制品的研究、申报和审批分为五个阶段

yujian623

(一)实验研究和小量试制阶段
此阶段国内通称为\"上游技术\",研究工作完成后,要为报批提供有关表达载体全套材料.如基因来源、克隆与鉴定,表达载体构建、结构与遗传特性,载体组成各部分的来源和功能,构建中所用位点的酶切图谱,宿主细胞株来源、名称、传代历史、外源性污染物检定结果等,载体人宿主细胞的方法,载体在宿主细胞内所处的状态,插入基因与表达载体两侧端控制区核苷酸的具体序列等.
构建成稳定高效表达的细胞株后,即开始实验室小试,采用多种实验材料,从各种不同方法中择优选择步骤简便、收获率高、易于大批量投产的切实可行的纯化工艺路线.
(二)中试及其质量检定研究阶段
此阶段国内通称为\"下游技术\",系把已有的实验室研究成果转化为实用生产力的关键阶段.即\"上游技术\"小试后,开始大规模细胞培养(或工程菌发酵培养)及其分离纯化,制成制剂及其质量检控等一系列工艺流程阶段.其中,分离纯化包括细胞破碎、固液分离、超滤浓缩、层析纯化,…直至获得纯品.既要先进仪器设备条件支撑,又要有高新技术为后盾,使经过比较研究后组成的配方定型合理,产品质量与产量均相对稳定,而且随时能适应放大生产的需求.中试生产工艺技术复杂,需通过多学科协作,实验中摸索予以解决.
中试表达量要明显高于小试,达到一定试制规模.产品制备是连续三批每一批的产量能满足实验室内自检(临床前研究)、质量检定与临床试验的用药量.至于具体产量,依不同生物技术医药产品使用剂量与临床疗效差异而定,难以用发酵罐大小衡量.中试工艺技术研究中,流程一旦研究确定,其后不得随意改动,应制订详细操作规程顺序和包括产品效价、纯度、理化特性等质量标准指标.对此,产品报批材料中,应具体列出培养规模、产率、纯化中各步回收率、纯度、效价等一系列数据.
中试阶段建立并制定生物制品鉴别、纯度、稳定性.理化特性与生物活性等的质量检定方法与标准,其中三项基本检定标准是:
1．菌株或细胞株鉴定:要求酶切图谱、核苷酸序列.重组质粒及其表达的稳定性；
2．生物化学鉴定:实施对氨基酸组成成分、N端上氨基酸序列、肽图、聚丙烯酸胺凝胶电泳和等电聚焦.HPLC分析,进行残余细胞DNA和其他外源性物质的测定；
3．生物学测定:主要项目有鉴别试验,效价测定,特异比活性测定,热原试验,病毒污染检查,无菌试验,热原性物质检查,毒性试验.以上各项自检质量合格后,连续生产出三批产品,从中抽样送中国药品生物制品检定所接受检定.
(三)临床前阶段
主要是评选新药及其生物学安全性的评估,应该进行药效学、药代动力学、一般药理、急性和长期毒性和特殊毒性的研究.在这个阶段,一方面要注意到生物来源的药物,同一般药物产品一样,应遵循基本的原则进行评价,另一方面也要注意到生物技术药物制品有其本身的特殊性,有一个按照具体情况个别处理的灵活性原则,在科学基础上进行临床评价.
(四)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床研究阶段
生物制品临床研究须经国家药品管理局审评,批准后方可进行.临床研究按《新药审批办法》的规定执行.
(五)试生产、Ⅳ期临床试验与正式生产阶段
完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究,结果满意,经国家药品监督管理局批准,领到\"新药证书\".如研究单位有GMP车间和生产许可证,可获得新药产品试生产文号,便可按制造与检定暂行规程,投人为期2年(一类为3年)的试生产,产品可上市销售.与此同时,开始IV期临床试验研究,进一步考察和评价该生物制品的疗效和不良反应.
在试生产的2年(一类为3年)后,经国家药品监督管理局批准转为正式生产,并办理试行规程转为正式规程.