《Science》、《Cell》三篇文章介绍同一个生理节奏基因

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Science》、《Cell》三篇文章介绍同一个生理节奏基因

三支研究小组各自独立在小鼠中发现一个生理节奏基因。诱变筛选（Mutagenesis screens）结果显示，编码FBXL3蛋白的基因发生突变，小鼠的生物钟会延长几个小时；生化分析结果显示FBXL3是生物钟关键蛋白的降解所必需的。文章刊登于两篇《Science》文章和一篇《Cell》文章。
  “我觉得这是一个非常令人振奋的发现，” Scripps 研究所Steve Kay说（未参与研究），“说明早期遗传学仍旧是鉴别新的钟基因（clock genes）的有利工具。”
  哺乳动物的生理节奏是由基因转录和翻译的反馈环产生的。转录因子CLOCK和BMAL1驱动钟基因Period (Per)和Cryptochrome (Cry)表达，这两种基因表达的蛋白与CLOCL和BMAL1相互作用，抑制它们的转录。PER和CRY蛋白降解，抑制作用下降，转录重新开始。回路中有延滞（Delays），以致整个周期约为24小时。一个重要的延滞含有PER和CRY蛋白的翻译后修饰，决定了这些蛋白降解的时长。
  第一篇《Science》文章讲述，英国Harwell医学研究理事会（MRC）Sofia Godinho和剑桥MRC的Elizabeth Maywood率领的研究小组，诱导小鼠发生突变以寻找新的生物钟基因，结果发现一个名为Fbxl3的F-box基因发生突变会导致小鼠的生理周期延长到27个小时（他们称之为“after hours”）。“他们在那些突变动物中发现了一个显著现象，”马萨诸塞大学医学院David Weaver说（未参与实验），“这说明（FBXL3）是一个非常重要的调解者。”
  另一篇《Science》文章讲述，纽约大学医学院Luca Busino率领的研究小组在体内实验中发现，FBXL3蛋白与CRY蛋白结合，驱动CRY降解，没有FBSL3的情况下CRY降解缓慢，延长了CLOCL：BMAL1的再活化所需时间，导致小鼠生理周期延长。
  MRC Harwell的Patrick Nolan说，体内实验直接证明蛋白酶体降解，通过F-box蛋白，是维持哺乳动物生理节奏动态平衡的重要调节机制。
  第二篇文章高级作者Michele Pagano说：“这两篇文章相互证明，他们（第一篇文章）有体内实验证据，我们解释了他们的发现。”
  《Cell》文章讲述，由西北大学Sandra Siepka和Seung-Hee Yoo率领的研究小组也发现了一个会延长生理周期的FBXL3突变，并将其命名为Overtime (Ovtm)。这种小鼠的突变与《Science》文章报道的突变不是发生在同一个氨基酸上。研究人员还发现FBSL3功能丢失，CRY蛋白会变得稳定，随之抑制几种钟基因转录。
  “因为CRY蛋白没有降解，它们抑制CLODK和BMAL驱动的转录，”文章高级作者Joseph Takahashi解释说。下一个任务是寻找通过控制钟蛋白降解而影响生物钟的更多基因。“CRY的例子说明还会有蛋白降解特异调节的其它例子。”
  某些调节钟蛋白降解的基因不一定是特异调节生物钟的，但“更有可能是调节蛋白稳定性的因素，”Weaver说，“当然有很多机制修饰这些蛋白和其稳定性。”

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殊途同归。