糖尿病β细胞功能衰竭与其临床治疗防护

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2型糖尿病中β细胞的功能与体积存在进行性损害。2型糖尿病获得诊断的时候β细胞功能仅达到正常时的一半左右，而尸检时β细胞的体积大约减小了60%。β细胞体积减小主要是由于细胞的进行性调亡。导致β细胞的功能与体积进行性损害的因素包括糖毒性、脂肪毒性、免疫炎性因子、瘦蛋白与胰岛细胞淀粉样变。β细胞的功能与体积损伤似乎是可逆性的，尤其是在疾病的早期阶段、还没有达到β细胞体积不可逆性减小的时候。在诸多保护或恢复β细胞的方法中，对新近诊断的2型糖尿病患者采用短期冲击性胰岛素治疗方法可改善β细胞的功能，而也常常常导致一段时间的缓解期。另一种方法是选用ATP敏感的钾离子通道激动剂（如氯甲苯噻嗪）诱导静止的β细胞。第三种方法是使用抗凋亡药物（如噻唑烷二酮类）、肠促胰岛素模拟药及促肠促胰岛素升高药，这些药物在临床上被证明对改善人β细胞功能具有显著的疗效。噻唑烷二酮类药物提高胰岛素的分泌量，抑制β细胞的碉亡，并通过维持胰岛细胞的新生而降低其淀粉样变。噻唑烷二酮类药物通过提高胰岛素受体的敏感性而对胰岛细胞产生间接影响，通过活化胰岛上的过氧化物增殖因子活化受体而发挥直接影响，因而持续改善β细胞的基础功能而使部分患者长期受益。几项临床试验开展了噻唑烷二酮类药物预防糖尿病的研究。肠促胰岛素是肠道内受摄入的营养成份刺激而分泌的一种激素，其以血糖依赖性的方式促进胰腺分泌胰岛素，并通过减慢胃排空、抑制胰高血糖素分泌以及控制体重而维持血糖平衡。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与血糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是两种主要的肠促胰岛素，由于糖尿病患者的β细胞对GIP作用耐受，所以只有GLP-1或其模拟药或升高GLP-1药可用于糖尿病的治疗。由于二肽肽激酶Ⅳ可快速灭活GLP-1，所以通过将GLP-1与循环白蛋白相结合而开发出几种GLP-1结构类似物：GLP-1受体激动剂（肠促胰岛素模拟药）艾塞那肽（人工合成的exendin-4）与liraglutide。GLP-1及GLP-1受体激动剂的急性效应是促使β细胞血糖依赖性地分泌胰岛素，随后引起胰岛素的合成增加与胰岛素基因转录的增强。其长期作用是刺激β细胞增生，诱导胰岛新生与抑制β细胞碉亡，因而促进β细胞体积增大，与啮齿类动物糖尿病模型及体外培养的β细胞所观察到的相一致。艾塞那肽与liraglutide增强餐后β细胞的功能。体内研究显示，抑制二肽肽激酶IV的活性可提高内源性GLP-1的作用，该作用是由GLP-1及其它一些因子共同介导的。临床前研究显示，啮齿类动物经口给予二肽肽激酶IV抑制剂（如sitagliptin与vildagliptin）也引起促进β细胞增生与胰岛新生，抑制β细胞碉亡的作用。糖耐受试验显示餐后β细胞功能有所改善。显而易见，肠促胰岛素模拟药及促肠促胰岛素升高药对人β细胞的保护作用尚难以正确评估，尚缺乏这类药物对β细胞有效保护作用的临床支持。