梦境成真-从睡眠研究看帕金森症

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梦境成真-从睡眠研究看帕金森症
谢丰舟
　　夜深人静，一对夫妻，共枕而眠，正是好梦方酣。沈睡中的先生，猛然坐起，手脚一阵挥动。只见，他两手抱住太太的头，左摇右晃。然后用身体把太太的头猛按到床上。接着他举起双手做胜利者状，一翻身，又摆平在床上，呼呼大睡。满头雾水的太太怀疑这莫非是“家暴”事件，是不是该报警处理？

　　隔天早上，太太厉声责问先生，为何昨夜对她施暴，先生却对夜里发生的事毫无印象。只记得他做了一个梦，梦中他参加一场激烈的橄榄球赛。他奋力抢球，左冲右突，终于奋勇达阵得分，然后转过身来举起双手接受观众的欢呼。先生似乎把睡梦中的动作真实的做了出来，而把太太的头当成橄榄球。这不是”家暴”而是所谓REM sleep behavior disorder(RBD)。对REM你大概不陌生吧！人在睡觉时，大约有四分之一的时间，眼球会有快速运动，因而名之为rapid eye movement sleep (REM sleep)，一般认为REM就是作梦的时间(图一)。此时，除了眼球肌肉之外，所有的随意肌都应该处于麻痹状态（REM atonia），因此，梦中的动作才不会真的表现出来。RBD的病患就是没有这种REM atonia，以致在作梦时，把梦境中的动作真实演出。这些梦都相当真实，而且常常有打斗或是被追逐的情境。学者认为肢体动作与梦中情境互相增益，造成了RBD。
　　
RBD除了令人惊吓之外，学者更注意到RBD的病患有超过半数，将来会发生Parkinson症或类似的神经退化性疾病。Carlos Schenck观察26个RBD病患，结果有18个后来发生神经退化性疾病，发病时间平均为13年（3-29年）。RBD病变患后来发生的神经退化性疾病有一个共同特征就是：脑神经细胞内都有一种蛋白质－α-synuclein的不当折迭与聚集，因此名之为“α-synucleinopathies”。Boeve观察250位RBD病患，其中许多人在初诊时就已经有Parkinson或其他synucleinopathy，而单纯的RBD病患在8年后，有一半出现了synucleinopathy。27位病患在这段期间过世，解剖发现其中26位的脑部有α-synuclein的聚合，形成Lewy bodies。

　　到了1990年代中期，学者认为RBD与synucleinoputhy确实有所关连，只是两者之间如何连结却无头绪。REM sleep时，控制肌肉紧张度（muscle tone）的部位是脑干（bran stem）。1960年代，法国学者Michael Jouvet将猫的桥脑(pons)加以破坏，结果这些猫不能再安静地睡觉，而会在REM sleep时，捕捉想象中的猎物。迄今为止，科学的证据都指向Parkinson症与位于中脑（midbrain）的substantia nigra有密切关系。Parkinson症是因substantia nigra中生产dopamine的细胞大量死亡所致。位于midbrain的substuntia nigra与控制REM sleep肌肉紧张度的脑干，两者有相当距离，何以RBD会连结到Parkinson症？莫非Parkinson症的病因需要从新思考。Boeve提出一个概念：RBD与Parkinson症其实是一个疾病过程的不同阶段，在这个疾病过程的初期，病变只限于脑干时，则呈现RBD；到了病变向上扩及到Substantia nigra时，就发生令人失去正常行动能力的Parkinson症。令人存疑的是，何以只有三分之二的RBD病患会变成Parkinson症？德国的Heiko Braak呈现了支持此一假说的强力证据。Braak对41例Parkinson症病患的脑子进行仔细的解剖学研究，同时他也研究了69位临床上并无神经退化性疾病，但是脑子中某些部位却有Lewy bodies的解剖例，以为对照。
　　Braak发现人脑里Lewy body的出现似乎循着一定的路径。他并将之分为六个阶段(图二)：起初Lewy body局限于脑干较低处（lower midbrain），到stage 3及stage 4，延伸到脑干上部（upper midbrain）。到stage 5及6时，则范围延伸到substantia nigra，最后及于cortex，而影响到主司情绪及智力。最重要的观察是，除非较低部份出现了Lewy body，否则脑部的较高处不会出现它们的踪影。

　　既然，Parkinson症有其前驱阶段，是否能够早期找出这些病患，给以某种预防措施，例如保护dopaminergic neurons，使Parkinson症延缓，减轻或甚至不发生呢？可惜的是目前尚无确实方法来诊断这种前驱阶段。不过，临床上似乎还是有蜘丝马迹可循。

　　慕尼黑大学的Ilonka Zisensehr在她的睡眠门诊中，注意到有些不是RBD的病患，在REM sleep时仍保有肌肉紧张度，也就是说他们已经丧失了complete sleep paralysis。她以脑部造影测量脑干上部的一种蛋白质－dopamine transporter的高低。这种蛋白质只存在于dopamine-producing neurons。在Parkinson症病患，RBD病患，无症状RBD病患以及正常组中，脑干dopamine transporter的量以正常组最高，次为无症状RBD，再为RBD病患，而Parkinson症患者居于最低。在无症状RBD组，此一蛋白质的丧失程度与REM sleep肌肉紧张度成正比。Zisenslehr因而建议：REM atonia可以做为Parkinson症的指标。

　　德国Marburg大学的Karm Stiasny-Kolster注意到：30位有症状及无症状的RBD病患，几乎都有嗅觉严重不良的症状－这是Parkinson症常见的症状之一。嗅觉讯号是沿着olfactory bulb进入脑部，这正是Braak列为stage I的部位。这也支持了Braak的假说。不过西班牙Barcelona大学的Alex Iranzo指出，过去9年中，他的RBD病患有40%发生了神经系统的疾病，但许多都并非synucleinopathy。因此，RBD与synucleinoputy的关连仍有待进一步的研究。不过，可以肯定的是：RBD病患发生Parkinson症或其他不可逆神经退化性疾病的风险相当高（RBD patients have a highly increased risk of developing Parkinson’s disease or another irreversible degenerative disorder）。

　　既然RBD可能是Parkinson症的前驱阶段，医生是否应该告诉RBD病患，他有发生Parkinson症的可能性呢？学者对此并无一致的意见。有人认为：只有三分之二的RBD病患会走上这条路，而且发病时间可以很长，因此不应该告知病患。当然也有人持相反主张。Kieran Breen, director of research at the Parkinson’s Disease Society in London指出：最好的作法是让临床医生知晓RBD与Parkinson症可能有所连结，让他们注意到RBD这种疾病，以及注意嗅觉的变化，然后对这些病患密切地追踪。不过，他强调“除非有motor symptom出现，否则不应对病患提及Parkinson症”。目前临床上给RBD病患服用抗癫痫药clonazepam以抑制其症状，不过对病患影响最大的还是RBD诊断本身。如果将来这些病患可以服用某种神经保护药物以避免Parkinson症的发生，则RBD的出现未尝不是正面的事。

　　RBD虽然是一种睡眠相关的障碍，然而RBD的研究却可能让我们对Parkinson症的焦点，不再只限于substantia nigra中的细胞死亡，而改从一个比较宽广的角度去看这个吓坏人的神经退化性疾病。这也是神经科学从睡眠研究所开创的一个新视界吧!!

　　 I have a feeling that
in Parkinson’s disease,
we may have trouble
seeing the forest for the tree
—William Langston.
推荐读物
Abbott A: While you were sleeping. Nature 437: 1254,27 Oct 2005.