凋亡在生理和病理情况及癌症治疗中的作用

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凋亡作为生理性细胞死亡的一种方式，在胚胎发育和器官生成中起重要作用。 凋亡在胚胎发生中的作用 如从肢体的胚芽中分离出手指和足趾，男性胚胎副中肾管及女性中肾管的退化，神经系统和造血、免疫系统的发育等都是通过凋亡来实现的。 凋亡与激素调节 在去除合透的激素后，激素反应组织的萎缩是凋亡性细胞癌失的结果，恰如垂体切除后肾上腺皮质、甲状腺的萎缩；哺乳类乳腺的复旧；性腺切除后性器官的退化等。凋亡也可被激素刺激而发生，恰如孕酮诱发子宫内膜的凋亡；糖皮质类固醇通过凋亡消除淋巴细胞；雄酮诱发头发上的毛囊凋良心等。 凋亡在病理过程中的作用可采取两种方式：（1）增加对凋亡的敏感性，导致过多的细胞死亡，如神经系统退行性病变（Alzheimer病或老年性痴呆症、Huntington病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）、血管性疾病、艾滋病；（2）对凋亡的抵抗，导致细胞死亡的不足，如癌症、自身免疫性疾病及慢性潜伏性病毒感染等。 凋亡在病毒感染及炎症性疾病的作用 凋亡在清除病毒感染的细胞中起关键作用，是宿主有效的抗病毒的防御措施。细胞毒性淋巴细胞（CTL）的胞质膜上有CD95配体，与感染细胞膜上的CD95受体结合，通过诱导颗粒酶B的表达而引起凋亡。病毒能编码凋亡的抑制剂来抑制凋亡，如牛痘病毒的crmA能结合和灭活凋亡蛋白质酶；腺病毒的E1B蛋白质可直接阻断凋亡；EB病毒的BHRF1基因具有与bcl-2相似的结构和功能；杆状病毒编码两种凋亡抑制蛋白质P35及LAP。这些例子说明，病毒性蛋白质能抑制受感染细被CTL破坏，从而逃避被杀死的命运。病毒感染也能通过诱发凋亡来消耗T细胞库，如HIV感染引起艾滋病中CD4+T细胞的耗竭。凋亡在淡症的消散中也是十分重要的。无论急性炎症中部分中性粒细胞，或慢性炎症中过多的淋巴细甩，在完成它们的免疫功能后，都是通过凋亡来清除的。此外，在免疫耐受性和B细胞的发育过程中，由凋亡来消除不成熟的自体反应性T和B细胞。这些细胞如凋亡不足导致自身免疫性疾病。 凋亡在肿瘤发生和发展中的作用 凋亡在癌症中起阴性生长调节作用，其程度随肿瘤的类型而不同。对这个重要课题的研究是从发现bcl-2基因在滤泡性淋巴瘤中的作用开始。在该肿瘤中有染色体易位，t(14;18),使bcl-2易位到染色体14的免疫球蛋白策链IgH基因座的旁边，在IgH促进子的作用下，bcl-2基因的转录水平提高，以致Bcl-2蛋白质呈过度表达，阻断了细胞凋亡，延长细胞的生存，使它们容易积累基因突变，导致细胞转化，从而获得“永生怀”（immortality）。这个假设已在转基因小鼠的实验中得到证实。 Bcl-2蛋白质也在许多其他肿瘤中表达，如前列腺癌、结肠癌、胃上皮异型增生、乳腺癌、Ewing肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤及神经母细胞瘤等，而且与预后不良相关。但高Bcl-2表达预期可抑制凋亡而延长细胞生存，并导致肿瘤分级提高及预后不良，恰与固醇类受体表达的意义相反。这提示素在调节Bcl-2表达中的作用，以及Bcl-2对人的癌生物学行为的影响要比直接调节凋亡的解释复杂得多。前列腺癌初起对化学去势（去除雄激素）诱发的凋亡敏感，但后来的复发对激素及化疗耐药，这种耐药性与原发肿瘤中存在依赖雄激素和不依赖雄激素的克隆无效，是由于启动凋亡有缺陷。Bcl-2的过度公表达在其中起了关键作用。在前列腺癌中测定凋亡是反映依赖或不依赖雄激素的指标，且能预测疗效。然而，在非小细胞性肺癌中，Bcl-2的表达水平与生存期改善相关。结肠癌中Bcl-2的表达比结肠腺瘤低，故有人提出，凋良心亦可能是细胞水平上对癌症的一种防御。最近在急性前髓细胞性白血病NB4细恩情株中发现了Bcl-2的组成性表达，并与bax、bcl-xL，p63及c-myc有关。用As2O3处理这些细胞时发现Bcl-2蛋白质的下调和恶性细胞凋亡，提示bcl-2过度表达的产物在细胞中起制动凋亡的作用，而 并未破坏凋良心的机器。最近还发现在肿瘤克隆性演化过程中出现高转移倾向的癌细胞，对凋亡发生抵抗及多药耐药性表型。 凋亡在肿瘤治疗的作用 既然凋亡在清除正常和病主的细胞中都能起作用，就可以通过操纵凋亡来开拓治疗人类疾病的新途径。例如有些慢性血液如再生障碍性贫轿和骨髓发育不全综合征，是由于骨髓来源的间质因素激活细胞死良心基因或缺乏血细胞生存所南非的造血因子所引起，故应用造血生长因子就可刺激造血细胞的生长。 恶性肿瘤细胞对化疗、放疗或某些激素治疗会产生耐药性，这与它们逃避诱导凋亡的能力有关。测定肿瘤细胞的凋亡率预测癌症患者的疗效有相当的帮助。例如，在急性髓细胞性白血病中，高水平的Bcl-2与完全解率较低及生存期较短相关。凋亡反应的程度也与放疗的治愈率密切相关。精确测定凋亡率可以评估不同肿瘤治疗的敏感性和耐药性。在恶性肿瘤中，刺激凋亡可加强抗癌治疗的敏感性。此外，破坏DNA的化疗药物还可通过上凋p53的表达来启动凋亡，而缺乏p53的细胞因不能进行凋亡而对此类药物耐药。也可以通过激活凋亡来去除异常细胞，如乳腺癌用雌激素治疗、前列腺癌用抗雄激素疗法，以及在体外试验中用反义寡核苷酸阻断bcl-2表达而抑制淋纠瘤细胞的生长等。但应指出，干扰凋亡的调节并非易举。凋亡的调节常具有多向性，其复杂的调节网络难以操纵。因而很难获得预期的效果。尽管如此，选择性控制凋亡仍有希望提供新的治疗策略。它会比抗细胞分裂的化疗的毒性减少，并有可能与化疗形成协同治疗方案。