2007年美国肝病学会关于慢性乙肝的临床实践指南

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2007年美国肝病学会关于慢性乙肝的临床实践指南

2007年2月美国HEPATOLOGY杂志发表了美国肝脏病学会关于慢性乙肝的临床实践指南现摘译指南中重要的建议及部分重要图表。建议依据的证据分级见表1。

表1建议意见的证据分级

证据等级         定义
I             随即对照试验
II-1            非随即对照试验
II-2            分组或病例对照研究
II-3            多时间序列，明显非对照试验
III            专家、权威的意见和经验，流行病学描述


应该进行乙肝病毒感染检测的病人建议
1.以下病人应该进行乙肝病毒感染检测：出生于高度流行地区的人，男同性恋，注射过毒品的病人，透析的病人，艾滋病病毒感染者，孕妇，有乙肝家族史的人，家中有乙肝病人的人，以及和乙肝病人有过性接触的人。应当检测HBsAg和抗HBsAg，血清阴性的病人应该进行免疫接种。（I）

对于防止乙肝病毒感染个体传播乙肝病毒的建议
2. 应该告知携带者关于如何防止乙肝病毒的传播。（III）
3.对于那些与携带者有性接触和生活接触的乙肝血清学标志阴性的人，应该进行乙肝病毒免疫接种.（III）
4.乙肝病毒感染母亲所生的新生儿在接生后应该接受HBIG和乙肝疫苗的接种并且之后应该完成推荐的系列接种。
5.乙肝病毒感染的高危人群，比如那些HBsAg阳性母亲所产的婴儿，护工，透析的病人，携带者的性伴侣应该检测对免疫接种的应答. （III）
  ·预防接种后的检测在携带者母亲所产婴儿9至15个月应该进行，在其他病人当中应该在最后一次注射后1至2个月进行。
  ·对于长期血透的慢性病人随访的疫苗应答检测推荐每年进行一次. （III）
6.建议乙肝病毒携带者戒酒或者限制酒精的摄入。（III）
7.对于那些仅仅抗HBc阳性和那些来自低低流行区域的没有乙肝病毒感染危险因素的人应该进行系列的乙肝病毒预防接种。（II-2）

慢性乙肝病毒感染病人初始评估建议：
8.病人的初始评估应该按照慢性乙肝病毒感染新的诊断包括病史，体格检查，实验室检测像表2所列出的那样。（III）

              表2慢性乙肝病毒感染病人的评估                        
初始评估
1.    病史和体格检查
2.    肝病，肝细胞肝癌家族史
3.    实验室检查评价肝脏疾病——包括血小板的全血细胞计数，肝功能，凝血酶原时间
4.    乙肝病毒复制的检测——e抗原/e抗体，HBVDNA
5.    除外合并其他病毒感染的检测——丙肝病毒抗体，丁肝病毒抗体（对那些来自丁肝感染高发国家的人和那些有注射毒品史的人），对那些高危人群检测艾滋病病毒抗体
6.    肝细胞肝癌筛查的检测——基线的的甲胎蛋白，高危的病人应用超声
7.    对肝病进行分级分期的肝活检检查——对那些符合慢性乙肝诊断标准的病人
不考虑治疗但建议随访的病人
e抗原阳性，HBVDNA〉2，000 IU/ml并且ALT正常
·ALT每3-6个月 ，如果升高则应该更频繁
·如果ALT水平在1-2倍正常值上限之间，每1-3个月复查ALT；如果年龄超过40岁，一系列检查ALT在基线水平或轻度升高则应该考虑肝活检。如果肝活检显示中/重度炎症或明显的纤维化则考虑治疗。
  ·如果ALT水平超过正常值上限两倍持续3-6个月并且表面抗原阳性，HBVDNA〉2，000 IU/ml，考虑肝活检和治疗。
  ·在相对的人群中进行肝细胞肝癌的筛查
非活动的乙肝病毒携带状态
·ALT每3个月检查一次持续一年，如果持续正常则改为6-12个月检测ALT
·如果ALT超过1-2倍正常值上限，核对血清HBVDNA水平并且除外其他到治肝病的原因。如果经过一系列检查ALT在基线水平或轻度升高或者如果HBVDNA〉2，000 IU/ml则考虑肝活检。如果肝活检显示中/重度炎症或明显的纤维化则考虑治疗。
·在相对的人群中进行肝细胞肝癌的筛查

9.所有的乙肝病人对甲肝病毒没有免疫力应该在6至18月的间隔期内接受两次甲肝疫苗接种。（II-3）

对于慢性乙肝病毒感染病人监测的建议：
10.e抗原阳性和e抗原阴性的乙肝病人应该为治疗而进行评估。（I）
11.e抗原阳性的病人：
   ·ALT持续正常的e抗原阳性的病人应该每3-6个月进行ALT的检测。当ALT升高时，更应该连同HBVDNA进行检测。e抗原的状态应该每6-12个月进行核对。（III）
   ·那些ALT水平升高在1-2正常值上限3-6个月 e抗原阳性并且HBVDNA水平〉20，000IU/ml的病人,或者e抗原阳性并且HBVDNA水平〉20，000IU/ml大于40岁的病人，应该进行肝活检如果活检的结果显示中度/重度炎症或明显的纤维化。（III）e抗原阳性并且HBVDNA水平〉20，000IU/ml的病人，ALT水平升高〉2正常值上限3-6个月之后应该考虑治疗。（III）
12. e抗原阴性的病人：
  ·e抗原阴性的病人伴有正常ALT并且HBVDNA水平〈20，000IU/ml应该在第一年每3个月检测ALT以证实他们是真正的非活动携带状态然后是每6-12个月进行检测。（III）
  ·如果ALT或AST超过正常范围HBVDNA应该更加频繁的监测。（III）

关于肝细胞肝癌筛查的建议：
13.乙肝病毒携带者是肝细胞肝癌的高危人群比如伴有肝硬化的超过40岁的亚洲男性和超过50岁的亚洲女性，有肝癌家族史的人，超过20岁的非洲人，任何超过40岁伴有持续或者间断ALT升高和/或高HBVDNA水平〉20，000IU/ml应该每6-12个月用超声检查进行肝癌的筛查。（II-2）
14.对于无法进行超声检查的肝细胞肝癌高危的乙肝病毒携带者，应当进行定期的AFP筛查。（II-2）

治疗并且应用何种抗病毒药物的建议
15. e抗原阳性的慢性乙肝病人
a. ALT超过两倍正常值或者肝活检中/重度肝炎，并且HBVDNA〉20，000IU/ml。这些病人应该考虑治疗。
  ·对于代偿性肝病治疗应当推迟3到6个月以明确是否可以出现自发性的e抗原血清学转换。（II-2）
  ·ALT骤升伴黄疸的病人应该立即治疗。（III）
  ·可以应用任意6种已经批准的抗病毒药物作为初始治疗，但是更优先选用聚乙二醇干扰素α阿德福韦或恩替卡韦。（I）
b. ALT持续正常或稍微升高(小于两倍正常值）。这些病人最初一般不治疗。（I）
  ·在那些肝活检ALT波动或者稍微升高的病人特别是年龄超过40岁的病人应该考虑进行肝活检。（II-3）
  ·如果活检标本存在中/重度的坏死性炎症或者明显的纤维化就应该开始治疗。（I）
c.对于ALT升高超过两倍正常值的儿童。如果这些病人ALT水平持续升高超过6个月。（I）
   ·治疗可以从聚乙二醇干扰素α或拉咪呋叮开始。（I）
16. e抗原阴性的病人（血清HBVDNA水平）20，000IU/ml并且ALT升高超过两倍正常值）应该考虑治疗。（I）
  ·e抗原阴性的病人伴有低HBVDNA水平（20，000IU/ml）并且在正常值的边界或ALT水平稍微升高。（II-2）
  ·如果活检标本存在中/重度的炎症或者明显的纤维化就应该开始治疗。（I）
  ·鉴于需要长期治疗应该从任何6种已经批准的抗病毒药物当中选择最好是聚乙二醇干扰素α，阿德福韦或恩替卡韦。（I聚乙二醇干扰素α，阿德福韦，恩替卡韦和提笔替比呋叮，II-1干扰素α和拉咪呋叮）。
17.对于以前对干扰素α（普通的或聚乙二醇化的）治疗无应答的病人如果符合上述列出的标准可考虑应用核苷类似物在治疗。（I）
18.对于没有获得初始应答的病人（表现为应用核苷类似物治疗至少6个月以后血清HBVDNA水平下降小于两个对数级）应该改用替代治疗。（III）
19.对于那些接受核苷类似物治疗期间出现感染突破的病人
  ·应该明确病人的顺应性，对于那些常长疗程治疗的病人治疗应该继续。（III）
  ·如果可能的话应该进行病毒耐药变异的确证实验来区分初始的无应答和感染突破并且决定是否有多重耐药的证据（在那些接受超过一种核苷类似物治疗的病人当中）。（III）
  ·所有的病毒学突破的病人应该考虑补救治疗。（II-2）
  ·对于那些没有乙肝治疗指症的病人和那些代偿性肝病的病人，可以考虑停药但是这些病人需要密切监测并且如果他们出现重症肝炎发生则应该在开始治疗。（III）
20.拉咪呋叮或替比呋叮耐药的病人的治疗
  a.如果应用阿德福韦，为了减少肝炎发作和以后应用阿德福韦耐药的风险在过渡期间拉咪呋叮或替比呋叮应该继续应用，但疗程是不确定的。（II-3拉咪呋叮耐药III替比呋叮耐药）
  b.如果应用恩替卡韦   ，拉咪呋叮或替比呋叮应当停用而继之出现拉咪呋叮或替比呋叮耐药变异将增加恩替卡韦耐药的风险。（II-3拉咪呋叮耐药III替比呋叮耐药）
21.阿德福韦耐药病人的治疗
  a.以前没有应用过其他核苷类似物治疗的病人，应该加用拉咪呋叮或恩替卡韦。（III）
  b.对于以前应用拉咪呋叮发生变异而停药并换用阿德福韦治疗的病人并且已经停用拉咪呋叮，可以加用拉咪呋叮但是应答的耐受性不清楚并且拉咪呋叮的耐药变异已有报道。（II-2）
22.恩替卡韦耐药病人的治疗
  a.可以应用阿德福韦，因为在体外实验已经发现阿德福韦对恩替卡韦耐药的乙肝病毒有活性，但是缺乏临床资料。（II-3）   
23.代偿期肝硬化的病人——对于那些ALT超过正常值的两倍，ALT正常或稍微增高如果血清HBVDNA水平很高（〉20，000IU/ml）的病人应当考虑治疗。（II-2）
  a. 代偿性肝硬化的病人最好应用核苷类似物治疗，因为应用干扰素α治疗有可能发生肝炎发作从而导致肝硬化失代偿。鉴于需要长期治疗，优先选择阿德福韦或恩替卡韦。（II-3）
24.失代偿性肝硬化——应该立即开始应用核苷类似物治疗，这样可以导致迅速的病毒抑制并且 耐药的风险低。（II-1）
  a.拉咪呋叮或阿德福韦可以作为初始治疗最好是联合治疗减少耐药的风险并且获得迅速的病毒抑制。（II-2）替比呋叮可以作为拉咪呋叮的替代治疗但是缺乏其对失代偿期肝硬化病人安全性和有效性临床资料。
  b.恩替卡韦在这种情况下是合适恰当的治疗但是缺乏其对失代偿期肝硬化病人安全性和有效性临床资料。
  c.治疗应当与移植中心协调。（III）
  d.干扰素α/聚乙二醇干扰素α不应该应用于失代偿期肝硬化的病人。（II-3）
25.对于非活动的乙肝病毒携带状态不是抗病毒的指征，但是这些病人应该被监测（见建议12）。（II-2）

剂量方案
26. 干扰素α/聚乙二醇干扰素α应使用皮下注射。
  a.推荐的剂量是：标准干扰素α/对于成人每日5MU或者10MU每周3次。聚乙二醇干扰素α的推荐剂量是180μg每周。（I）
  b. 干扰素α对于儿童的推荐剂量是6MU/m2每周3次最大剂量10MU. （I）聚乙二醇干扰素α已经被批准用于治疗儿童的慢性乙肝。
  c. e抗原阳性的慢性乙肝病人推荐的治疗疗程是标准干扰素α16周，聚乙二醇干扰素α是48周。（I）
  d. e抗原阴性的慢性乙肝病人推荐的治疗疗程标准干扰素α和聚乙二醇干扰素α都是48周。（II-3）
27.拉咪呋叮口服用药  
  a.对于成人肾功能正常并且没有合并HIV感染的病人的推荐剂量是100mg每日。（I）肾小球滤过率﹤50ml/min的病人剂量应该被调整。（I）
  b.对于儿童拉咪呋叮推荐的剂量是3mg/kg/d最大不超过100mg每日。（I）
  c.对于合并感染HIV的病人拉咪呋叮的推荐剂量是150mg每天两次。拉咪呋叮应该只能应用于联合其他抗病毒药物治疗。（I）
28.阿德福韦口服用药。
  a.对于肾功能正常的成人阿德福韦的推荐剂量是10mg每日。（I）肾小球滤过率﹤50ml/min的病人剂量应该被调整。
29.恩替卡韦口服用药。
  a. 对于肾功能正常的以前没有应用过拉咪呋叮治疗的病人恩替卡韦的推荐剂量是0.5mg每日，对于顽固性/拉咪呋叮耐药的病人1.0mg每天。（I）肾小球滤过率﹤50ml/min的病人剂量应该被调整。
30.替比呋叮口服治疗。
  a. 对于肾功能正常的成人替比呋叮的推荐剂量是600mg每日。（I）肾小球滤过率﹤50ml/min的病人剂量应该被调整。
31.核苷类似物治疗的疗程。
  a. e抗原阳性的慢性乙肝病人——治疗应该持续到e抗原的血清学转换并且在出现e抗体之后至少再追加治疗6个月。（I）
   ·在治疗停止之后需要密切监测复发。（I）
  b. e抗原阴性的慢性乙肝病人——治疗需要持续到表面抗原消失。（I）
  c.对于代偿期肝硬化的病人——这些病人应该接受长期治疗。然而，对于e抗原阳性的病人如果已经证实e抗原血清学转换已经完成并有至少6个月的巩固治疗，对于e抗原阴性的病人如果证实表面抗原已经消失那么治疗可以停止。（II-3）
   ·如果治疗停止应该强制性的密切监测病毒复燃和肝炎复发。（II-3）
  d.失代偿性的肝硬化和肝移植术后再发性乙肝——推荐终生治疗。（II-3）

乙肝病毒和艾滋病病毒联合感染病人的治疗
32.符合慢性乙型肝炎标准的病人需要被治疗。（III）
  ·对于ALT波动或ALT轻度升高（1-2倍正常值）的病人应该考虑肝活检。（II-3）
33.那些没有进行或在近期不准备进行高效抗逆转录病毒治疗的病人应该进行不是针对艾滋病病毒的抗病毒治疗，比如聚乙二醇干扰素α，阿德福韦或恩替卡韦。尽管替比呋叮不针对艾滋病病毒但在这种情况下不应该使用。（II-3）
34.那些需要同时治疗乙肝和艾滋病病毒的病人应该计划接受有效的对抗两种病毒治疗：优先选择拉咪呋叮加替诺福韦或者恩曲他宾加替诺福韦。（II-3）
35已经进行有效的高效抗逆转录病毒治疗但不包括对抗乙肝病毒又或有活性的药物治疗的病人可以应用聚乙二醇干扰素α，阿德福韦或恩替卡韦治疗。（II-3）
36.对于拉咪呋叮耐药的病人应该加用替诺福韦或阿德福韦。（III）
37.当高效抗逆转录病毒治疗方案改变时，在没有换用其他有抗乙肝病毒活性的药物的情况下对抗乙肝病毒有活性的药物不能停用，除非病人获得了e抗原的血清学转换并且完成了有力的充足疗程的治疗。（II-3）

对于需要接受免疫抑制或细胞毒治疗的乙肝病毒携带者治疗的建议
38.在开始化学治疗或免疫抑制治疗之前对乙肝病毒感染高危的人群（见建议1）应该检测表面抗原。（II-3）
39.对于那些乙肝病毒携带者推荐在肿瘤化疗开始或者限定的免疫抑制治疗期间进行预防性的抗病毒治疗。
  a.治疗前HBVDNA〈2，000 IU/ml的病人在化疗或者免疫抑制治疗之后应该连续治疗6个月。（III）
  b.治疗前高水平HBVDNA的病人（〉2，000 IU/ml）应该连续治疗直到他们达到治疗终点恢复到正常的免疫水平。（III）
  c.如果预期治疗的时间短可以选用拉咪呋叮或替比呋叮（≤12个月）。（I拉咪呋叮，III替比呋叮）
  d.如果如果预期治疗时间长则优先选择阿德福韦或恩替卡韦治疗。恩替卡韦比阿德福韦起效更迅速更适合在这种情况下使用。（III）
  e.鉴于干扰素α的骨髓移植抑制作用应该避免使用。（II-3）

关于急性有症状的乙型肝炎治疗的建议
40.只对治疗的指征为那些有暴发性乙肝和那些病程长的急性重症乙肝病人。（III）
41.优先选择拉咪呋叮替比呋叮或恩替卡韦。（II-3）
  a.治疗应该持续到确认表面抗原消失或者在那些进行肝移植的病人中疗程是不固定的。（II-1）
  b. 干扰素α是禁忌的。（III）