港中文绘制骨骼肌衰老图谱 寻找肌肉抗衰新策略

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研究团队发现，抗艾滋病（HIV）的小分子抑制剂马拉维若（Maraviroc）有望成为治疗肌少症的药物

肌肉流失是自然衰老过程的一部分，通常从30岁开始肌肉量会逐年减少，肌肉力量的下降会加重膝关节等关节的负担，患上关节炎或跌倒的风险显著增加。近期，香港中文大学医学院的最新研究绘制出全球首个人类骨骼肌细胞衰老图谱，这一突破为开发肌肉抗衰疗法提供了新方向。

　　骨骼肌是维持人体活动与代谢稳定的关键组织，随着年龄增长，肌肉的数量减少、力量下降。这种与衰老有关的疾病被称作“肌少症”，因其缺乏明显的病征，难以早期诊断，且暂无有效药物可治疗此病，只能通过物理治疗、多运动及补充营养等非药物治疗方式延缓疾病进展。全球60岁以上人士中患有肌少症的比例高达10%，香港65岁及以上的人口中平均七分之一患有肌少症，而80岁以上人群的患病率更是接近二分之一。

　　根据世界卫生组织的定义，衰老是体内的各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的一种过程，当中包括细胞衰老、器官和组织退化等过程。细胞衰老（cellular senescence）是一种稳定的细胞周期停滞状态，其显著特征是分泌一系列的活性分子，这些被统称为SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）因子的物质可以影响衰老细胞自身，也可以影响周围的细胞，可能诱发慢性炎症、阻碍干细胞再生，被认为是“炎症性老化”（inflammaging）的重要推手。

　　尽管细胞衰老及其分泌的SASP因子是学界公认的引起组织衰老的重要原因，但在肌肉组织中的衰老细胞的研究并不多。港中文医学院团队进行的研究收集了10名健康男性的活体大腿后肌样本，分别来自19至27岁的青年组，以及60至77岁的长者组，团队从样本中分离出超过五万个细胞核，运用单细胞多组学技术，对样本进行单细胞核测序和染色质高通量测序，开发出一套统一的衰老评分演算方法，首次绘制出人类老化肌肉的细胞衰老图谱。

　　研究结果显示，随着年龄增长，骨骼肌内的SASP因子显著上升。相对于青年组，衰老组的纤维脂肪祖细胞上升715%，这意味着肌肉弹性下降、功能退化。这些衰老细胞释放的SASP因子，如CCL3、CCL4、CCL5及其受体CCR5的活跃度异常升高，通过扩散衰老信号诱发炎症反应和再生障碍，加快肌少症发展。这项研究成果已发表于国际知名期刊《Nature Communications》。

　　根据上述老化肌肉的细胞衰老图谱，研究团队发现，抗艾滋病（HIV）的小分子抑制剂马拉维若（Maraviroc）有望成为治疗肌少症的药物。该药物作为CCR5的受体拮抗剂，能代替CCL5与CCR5结合，阻断CCL5-CCR5这条信号通路介导的细胞通讯，从而抑制细胞衰老进程。研究显示，老年小鼠在高剂量服用马拉维若3个月后，肌肉结构显著改善，肌纤维横截面积增大，肌肉功能随之增强，握力与跑步耐力明显提升。同时，肌肉组织中炎症细胞数量减少50%，细胞衰老指标大幅下降。

　　在进一步研究中，团队还发现了两种启动SASP因子的核心转录因子ATF3和JUNB，它们像“开关”一样调控SASP因子的释放。其中，JUNB在老年肌肉干细胞中的表达水平比年轻人高出133%，被认为是诱发衰老的重要分子。锁定这一靶点，有望为未来的药物研发提供新方向，并已通过小鼠模型得到进一步的验证。

　　领导此项研究的港中文医学院矫形外科及创伤学系教授王华婷指出：“人口老化是当今全世界面临的巨大挑战，如何减缓或逆转老龄化引起的器官衰老已成为当前生物医学领域的重大挑战。”她表示，团队接下来计划开展相关药物的人体临床试验，以探索更多针对肌少症的崭新治疗方案，尤其是与骨关节炎相关的肌少症。