细胞周期及其调节的正负因素

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细胞周期（cell cycle,以下简写为CC）是指各次细胞分裂之间的间隙，每一CC由四个受严格控制并按次序进行的分期所组成：G1（间隙1期）、S（DNA合成期）、G2（间隙2期）及M（有丝分裂期）。不在进行生长活动的细胞则处于Go（静止期），见图5-1。CC的调控是在CC中的控制点（check points）进行的。控制点是在CC的暂停中以允许编辑和修复遗传信息，并使每个子细胞接受与亲代细胞相同的全套遗传信息。在CC中存在两个主要的控制点：一称为“限制点”（restriction point,R）,见图5-1。在这一点上，细胞将投入另一轮DNA复制，它在DNA复制前保证遗传信息的保真性。从外环境的正负性生长信号在这点上被细胞整合和平衡，以决定细胞的增生、静止或分化。因此，CC中的START或R点是影响致癌过程最关键的点。另一个控制点在G2/M交界处，它在染色体分开和细胞分裂前保证染色体结构均分的精确性。这些控制点由CC的调控因素---周期素及依靠周期素的蛋白质激酶（Cdks）所形成的复合物进行调节，调节作用是由参与CC过渡的关

图5-1 细胞周期的分期及限制点（R）

键蛋白质（Rb蛋白质）的磷酸化来实现的。Rb以依赖细胞周期的方式被磷酸化。在细胞静止时，Rb磷酸化不足；而自G1期中开始磷酸化，并在S期达到高峰，在下一次G1期开始前又回到磷酸化不足的状态。Rb作用为周期素D-CDK4/CDK6和周期素E-CDK2的底物，其磷酸化对细胞周期在G1期的控制是关键的。Rb蛋白质的磷酸化抑其限制E2F转录因子家族活性的能力，E2F只与磷酸化不足的Rb活化型结合。当Rb磷酸化时，E2F被释放，启动多种对细胞周期的进行是重要的基因转录，见图5-2，包括二氢叶酸还原酶、胸苷激酶、DNA多酶α、胸苷酸合酶（thymidylate synthase）、b-myb、CDK1及c-myc等基因。Rb-E2F途径极为复杂，对控制细甩增生非常重要，它参与破坏多种人类肿瘤的发生。

CC的正（或阳性）调节因素

CC的正调节因素有周期素及依赖周期素的蛋白质激酶（Cdks）。周期素是一组在CC中呈“周期性”合成和降解的蛋白质（cyclin,或细胞周期蛋白质）。在哺乳类细胞中已分离和鉴定多种周期素，根据其列的同源性程序及其在CC中起人选用的时间期和降解的方式，它们可分为两大类：（1）G1期：包括周期素D（D1、



图5-2 Rb和E2F调节细胞周期

磷酯化不足的Rb结合E2F高节的基因转录。Cdk/4周期素D复合物的使Rb磷酸化，

导致其与E2F解离，E2F于是刺激靶基因的表达，编码细胞周期进行和DNA合成所需的蛋白质。

D2、D3）及E，它们在G1期达到其合成和活性的高峰，凋节从G1期过渡到S期，并被迅速转换t1/(2-30min),因此它们的水平取决于转当的速度。周期素D的合成和表达依赖生长因子，当去除生长因子时，周期素D的合成和表达依赖生长因子，当去除生长因子时，周期素D的合成立即停止，故它被认为可能具有生长因子传感器的作用：把生长因子诱导的信号连接到细胞周期的调节。周期素E的合成开始于G1后期，并持续到细胞进入S期，细胞一旦在S期就迅速降解。（2）有丝分裂期：包括周期素A和B1、B2，它们在整个间期中相当稳定，但在有丝分裂时却被迅速而特异地降解。在启动有丝分裂中周期素A和B起重要的协同作用，一旦进入有丝分裂期，周期素B将成为最重要的。它在有丝分裂中的期-后期过渡处降解；是完成有丝分裂所必需的（图5-3）。另有一些序列同源的蛋白质也被鉴定，并已确定它们特异的周期素伙伴和起作用的CC：如周期素D1-Cdk4和-Cdk6复合物能使Rb磷酸化、控制G1期的进行、主要调节START或R控制点，使细胞通过此控制点。周期素E-Cdk2控制进入S期，是启动S期的蛋白质激酶，对维持Rb磷酸化很重要；周期素A-Cdk2影响S期的调节，在启动有丝分裂中起重要作用；周期素B1-cdc2（也称为Cdk1）控制进入M期，是有丝分裂期主要的活性蛋白质激酶（图5-3）。它们能使H1组蛋白磷酸化，参与分裂前期的染色体浓缩；还能使细胞核的纤层蛋白（lamins）磷酸化，促朝丝分裂纺锤体的形成。

CC的负（或阴性）调节因素

CC的负（或阴性）调节因素为周期素-Cdks的抑制物（CDKIs）。最近已鉴一定了一些CC负（阴性）调节因素的新家族，它们具有周期素Cdks复合物的抑制分子作用，并传导细胞周期机器的内外生长抑制性信与，阻止CC的进行。编码这些蛋白质的基因称为“CDKI”基因，它们的作用机制是通过与周期素竞争结合Cdk,形成稳定的复合物，使其催化亚单位失活。因此，所有CDKIs都属于抑癌基因的范畴，它们延缓细胞增生，参与终示期细胞的分化、DNA复制、DNA修复、诱导凋亡及细甩衰老等过程。根据CDKI的已知居员的列横膈膜性可分为两大类：（1）p21/WAF1及与它同源的p27、KIPI和p57/KIP2:都能灭活周期素E/Cdk2、周期素A/Cdk2及周期素B1/Cdk1复合物。但它人具有不同的调节特性：p21在转录水平上受p53调节和激活，p21在p53介导的对DNA损伤所引起的停顿于G1期的反应中起效应基因的作用；p21还能结合和抑制PCNA（增殖细胞核抗原），从而抑制DNA多聚酶及DNA复制，使损伤的DNA能在复制前修复，故p21在阻止进入S期中有双重作用；它还参与细胞的衰老和细甩的静止期，也能由某些生长因子（PDGF、FGF、EGF）的诱导。p27参与的TGF-β生长抑制反应，是TGF-β或细胞-细胞接象、生长抑制性药物等引起的CC停顿于G1期的负性调节因子。TGF-β的处理能激活p27，p27再给结合和抑制周期素E/Cdk2，从而阻继细胞于G1后期。它在转录后还参与细胞外信号的发放，最近发现p27在细甩分化和发育中起抗增生作用。p57KIP2则更加组织特异性地表达。（2）p15INK4B，p16INK4A，p18INK4C及p19INK4D等INK4（Cdk4的抑制物）家族成员，都能与Cdk4及Cdk6形成双重复合物抑制其激酶活性，从而抑制Rb磷酸化。p16的表达与Rb的表达成反比，提示它们作用于相同的途径而限制细胞生长。Rb位于p16的下游。当Rb被磷酸化失活时，p16转录增加而抑制CDK4/CDK6活性，形成反馈机制。p15还与p27一起，在TGF-β诱发的CC停顿于G1期中起效应基因的作用